Gremlin : uma estratégia baseada em mineração de subgrafos para inferir padrões de interação na interface proteína-ligante

Abstract

Interações proteína-ligante, de alta relevância em vários processos biológicos, são responsáveis pelo reconhecimento molecular, influenciando diretamente em mudan- ças de conformação das estruturas e, consequentemente, mudanças em sua atividade funcional. Entender essas interações é um passo importante para a predição de li- gantes, identificação de alvos biológicos e projeto de fármacos. Esta dissertação propõe GReMLIN, uma estratégia baseada em mineração de subgrafos frequentes, para encontrar padrões em interações proteína-ligante. Aqui, investigamos se é pos- sível encontrar padrões que caracterizam interações em um conjunto específico de proteínas. Se tais padrões existem, acreditamos que eles podem representar um passo importante na predição de interações. As interfaces proteína-ligante foram modeladas como grafos bipartidos, em que os vértices são átomos da proteína ou do ligante e as arestas são interações entre os átomos. Os vértices e arestas foram rotulados com suas propriedades físico-químicas. Um algoritmo de agrupamento foi executado sobre os dados dos grafos a fim de caracterizá-los de acordo com suas similaridades e diferenças e, em sequência, foi utilizado um algoritmo de mineração de subgrafos para buscar padrões relevantes nas estruturas de cada grupo. Para validar esta estratégia e verificar sua aplicabilidade em cenário real, foram coletados dados estruturais de complexos de proteínas com ligantes no Protein Data Bank. Foram usadas duas bases de dados, Ricina e CDK2, ambas com relevância biológica. GReMLIN foi capaz de encontrar subestruturas frequentes nos dados de Ricina e CDK2, contendo resíduos importantes determinados experimentalmente.

Interaction between proteins and ligands are relevant in many biological process. Such interactions have gained more attention as the comprehension of protein-ligand molecular recognition is an important step to ligand prediction, target identification and drug design. This work proposes GreMLIN, a strategy to search patterns in protein-ligand interactions based on frequent subgraph mining. Here, we investiga- ted if it is possible to find patterns that characterize protein-ligand interactions in a set of selected proteins. Moreover, if such patterns exist, we believe that they can represent an important step in the prediction of protein-ligand interactions. Our strategy models protein-ligand interfaces as bipartite graphs where nodes represent protein or ligand atoms, and edges represent interactions among them. Nodes and edges are labeled with physicochemical properties of atoms and a distance criteria. A clustering analysis is performed on graphs to characterize them according their similarities and differences, and a subgraph mining algorithm is applied to search for relevant patterns in protein-ligand interfaces in each cluster. We collected struc- tural data of protein-ligand complexes in Protein Data Bank (PDB) to validate our strategy and show their applicability. Both datasets have biological relevance, but with different characteristics. Our strategy was able to find frequent substructures with considerable cardinality in the protein-ligand interfaces for the CDK and Ricin datasets.