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dc.contributorDemuner, Antônio Jacinto
dc.contributorMaltha, Célia Regina Álvares
dc.contributor.advisorBarbosa, Luiz Cláudio de Almeida
dc.contributor.authorOliveira, Fabrício Marques de
dc.date.accessioned2016-05-05T11:39:09Z
dc.date.available2016-05-05T11:39:09Z
dc.date.issued2014-12-15
dc.identifier.citationOLIVEIRA, Fabricio Marques de. Síntese, cálculos teóricos, caracterização estrutural e avaliação das atividades fitotóxica e inibitória de urease de novos fosforamidatos. 2014. 266f. Tese (Doutorado em Agroquímica) - Universidade Federal de Viçosa, Viçosa. 2014.pt-BR
dc.identifier.urihttp://www.locus.ufv.br/handle/123456789/7623
dc.description.abstractOs fosforamidatos são uma classe de compostos que apresentam pelo menos um grupo –NR1R2 (R1 e R2 = alquila, arila) em suas estruturas. Relatos na literatura evidenciam diversas atividades biológicas, seja na área médica, agrícola ou industrial para esses compostos. O presente trabalho teve por objetivo sintetizar novos fosforamidatos, visando à avaliação de suas atividades fitotóxica e inibitória de urease. A síntese baseou-se em fenóis substituídos como material de partida. O tratamento dos fenóis com cloreto de fosforila na presença de trietilamina forneceu os respectivos compostos organofosfatos diclorados. A subsequente reação destes organofosfatos com aminas na presença de trietilamina resultou na formação de 19 compostos fosforamidatos. Estes compostos foram reunidos com mais 12 substâncias dessa classe sintetizados no Laboratório de Síntese e Análise de Agroquímicos e suas atividades biológicas foram avaliadas contra Sorghum bicolor e Cucumis sativus. Os compostos tris(4-bromofenil)fosfato e 4-fluorofenil-N,N ́-dimorfolin- 1-ilfosfinato apresentaram valores de inibição superiores ao observado para o Glifosato sobre S. bicolor, enquanto que para C. sativus os mais ativos foram os compostos 4-clorofenil-di(piperidin-1-il)fosfinato e bis(3-clorofenil)- dietilfosforamidato, que apresentaram 82 e 83% de inibição, respectivamente, sobre o sistema aéreo na maior concentração (1 mmol L-1). Essas substâncias também tiveram suas atividades avaliadas contra a inibição de urease. Das 25 substâncias testadas, seis apresentaram atividade comparável ou superior ao controle positivo (tiouréia), sendo que o composto bis(4-bromofenil)-N- cicloexilamidofosfato parece ser o mais promissor. As propriedades ADMET previstas para estes fosforoamidatos estão de acordo com os requisitos gerais para potenciais fármacos, confirmando que estes compostos possuem propriedades físico-químicas que os qualificam para apresentarem satisfatórias farmacocinética e biodisponibilidade. Além disso, não foram observadas violações da regra de Lipinski para a maioria dos fosforoamidatos. A relação estrutura-atividade analisada para as 25 substâncias sugere que a presença do grupo cicloexila é uma característica estrutural importante associada com a atividade inibitória apresentada pelos compostos contra a enzima. Cálculos baseados na teoria de funcional da densidade foram realizados para obtenção dos valores de energia de HOMO e LUMO, momento de dipolo molecular e potencial eletrostático dos compostos avaliados. Descrevemos ainda neste trabalho um estudo experimental e teórico combinando estrutura molecular e RMN dos fosforoamidatos furano-2-il-N,N- diisopropilamidoclorofosfato e furan-2-il-N,N,N ́,N ́-diciclohexilamidofosfato. Na escala de tempo da RMN uma rotação livre das ligações simples C-N/P-N foi observada em temperatura ambiente (298 K), enquanto que a rotação é interrompida abaixo de 195 K para o furano-2-il-N,N- diisopropilamidoclorofosfato. A partir das análises dos dados da RMN, a energia de ativação livre (G#) para a rotação das ligações C-N/P-N foi calculada como 9,9 ± 0,3 kcal mol-1. Os dados experimentais foram reforçados por cálculos teóricos utilizando o método da teoria da densidade funcional B3LYP e conjunto de bases 6-31G(d) que forneceu energia de ativação (E#) igual a 9,2 kcal mol-1. As estruturas dos compostos foram investigadas por difração de raios-X, e verificou-se que o furano-2-il-N,N- diisopropilamidoclorofosfato está na forma de mistura racêmica. Por fim, foram determinados os deslocamentos químicos de RMN de 1H e 13 C para três fosforamidatos empregando-se cálculos DFT, nos níveis B3LYP, WP04, TPSSh, M062X and wB97XD, e diferentes bases, levando-se em consideração a distribuição de Boltzamann para cada confôrmero. Os valores experimentais foram comparados com os teóricos e avaliados usando correlação linear, erro absoluto médio, desvio médio quadrático. Para o caso do RMN de 13 C, os resultados obtidos com GIAO/wB97XD/cc-pVTZ/SCRF apresentaram o menor RMSD (2,073), mas requerendo maior tempo de processamento. O melhor custo-benefício neste caso foi obtido empregando-se GIAO/B3LYP/6-31G(d,p)/SCRF que forneceu o valor de desvio médio quadrático igual a 2,121 a um custo de CPU vinte e seis vezes menor. No caso do RMN de 1H a combinação CSGT/TPSSh/cc-pVTZ/SCRF forneceu o valor de desvio médio quadrático igual a 0,070. Reduzindo o tempo computacional uma vez e meia (CSGT/B3LYP/6-311++G(2d,p)/SCRF) foi possível obter um bom resultado (desvio médio quadrático igual a 0,088). De modo geral, avaliando-se os parâmetros estatísticos, o método que se mostrou mais adequado a essa classe de compostos foi CSGT/wB97XD/cc-pVTZ/SCRF.pt-BR
dc.description.abstractPhosphoramidates is a class of compounds which has at least one -NR1R2 group in its structure (R1 and R2 = alkyl, aryl). Reports in the literature show that these compounds have several biological activities, whether in medical, agricultural or industrial area. This study aimed to synthesize new phosphoramidates in order to evaluate their phytotoxic and urease inhibitory activities. Substituted phenols were used as starting material in the synthesis route. The reaction of phenols with phosphoryl chloride, in the presence of trimethylamine, provided the respective dichlorinated organophosphates compounds. The subsequent reaction of these organophosphates with amines and trimethylamine resulted in the formation of 19 phosphoramidate compounds. These compounds were combined with 12 other substances previously synthetized at “Laboratório de Síntese e Análise de Agroquímicos”. Their biological activities were evaluated for Sorghum bicolor and Cucumis sativus. Compunds tris(4-bromophenyl)phosphate and 4-fluorophenyl-N,N'-dimorfolin-1- ylphosphinate showed higher inhibition values than glyphosate over Sorghum bicolor. For C. sativus, the most active compounds were 4-chlorophenyl- di(piperidin-1-yl)phosphinate and bis(3-chlorophenyl)-diethylphosphoramidate with 82 and 83% of inhibition, respectively. This is the result for the aerial system at the higher concentration (1 mmol L-1). These substances were also tested for urease inhibition. From the 25 tested substances, six had their activity comparable to or higher than the positive control (thiourea). From all the tested compounds, bis(4-bromophenyl)-N-cyclohexylaminophosphate seems to be the most promising molecule. The predicted ADMET properties for these phosphoramidates are in accordance with the general requirements for potential drugs. This fact confirms that these compounds have the physicochemical properties that qualify them to present satisfactory pharmacokinetics and bioavailability. Furthermore, there were no violations of Lipinski rule for most phosphoramidates. The analyzed structure-activity relationship of the 25 substances suggests that the presence of the cyclohexyl group is an important structural feature for the inhibitory activity showed by these compounds against the enzyme. Calculations based on density functional theory were carried out to obtain the energy values of HOMO and LUMO, molecular dipole moment, and electrostatic potential for the evaluated compounds. This work also presents an experimental and theoretical study combining NMR and molecular structure of the diisopropylamidochlorophosphate phosphoramidates and furan-2-yl-N,N- furan-2-yl-N,N,N',N'- dicyclohexylamidophosphate. On a time dependent NMR study, a free rotation was observed for the single bonds C-N/P-N at room temperature (298 K). However, this rotation is not observed at temperatures lower than 195 K for furan-2-yl-N,N-diisopropylamidochlorophosphate. Based on the NMR data, the free activation energy (G#) for the rotation of C-N/P-N bonds was calculated as 9.9 ± 0.3 kcal mol-1. The experimental data was supported by theoretical calculations using the density functional theory B3LYP method and the 6- 31G(d) basis set, which provided an activation energy (E#) of 9.2 kcal mol-1. The structures of the compounds were investigated by X-ray diffraction, and it was found that furan-2-yl-N,N-diisopropylamidochlorophosphate is in the form of racemic mixture. Ultimately, it was determined the 1H and 13 C NMR chemical shifts for three phosphoramidates employing DFT calculations on B3LYP, WP04, TPSSh, M062X, wB97XD levels and different bases. The distribution for each Boltzmann conformer was taken into consideration. The experimental and theoretical values were compared and evaluated using linear correlation, mean absolute error and root-mean-square deviation (RMSD). For 13 C NMR, the results obtained with GIAO/wB97XD/cc-pVTZ/SCRF showed the lowest RMSD (2.073), but requiring more processing time. The best cost-benefit was obtained employing GIAO/B3LYP/6-31G(d,p)/SCRF, which provided RMSD value of xxv 2.121 with a twenty-six times smaller CPU cost. For 1H NMR, the combination CSGT/TPSSh/cc-pVTZ/SCRF provided a RMSD value of 0.070. Reducing the computational time by a factor of one and a half (CSGT/B3LYP/6- 311++G(2d,p)/SCRF), it was possible to obtain a good result (RMSD of 0.088). In general, after evaluating the statistical parameters, the method that was more suitable for this class of compounds was CSGT/wB97XD/cc-pVTZ/SCRF.en
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Geraispt-BR
dc.language.isoporpt-BR
dc.publisherUniversidade Federal de Viçosapt-BR
dc.rightsAcesso Abertopt-BR
dc.subjectCompostos organofosforadospt-BR
dc.subjectCompostos organofosforados - Síntesept-BR
dc.subjectUreasept-BR
dc.subjectFitoxicidadept-BR
dc.titleSíntese, cálculos teóricos, caracterização estrutural e avaliação das atividades fitotóxica e inibitória de urease de novos fosforamidatospt-BR
dc.titleSynthesis, theoretical calculations, structural characterization and evaluation of phytotoxic and urease inhibitory activities of new phosphoramidatesen
dc.typeTesept-BR
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/7873770710582772pt-BR
dc.subject.cnpqQuímica Orgânicapt-BR
dc.degree.grantorUniversidade Federal de Viçosapt-BR
dc.degree.departmentDepartamento de Químicapt-BR
dc.degree.programDoutor em Agroquímicapt-BR
dc.degree.localViçosa - MGpt-BR
dc.degree.date2014-12-15
dc.degree.levelDoutoradopt-BR
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