Síntese de cinamatos contendo o núcleo isobenzofuranona e prospecção de bioatividades

Abstract

O ácido cinâmico (e seus derivados) e as isobenzofuran-1(3H)-onas (fitalidas) constituem classes de compostos que apresentam diversas bioatividades de interesse farmacológico e agroquímico, dentre elas fungicida e citotóxica. Assim, o presente trabalho traçou como objetivos sintetizar uma série de cinamatos contendo o núcleo isobenzofuranona e avaliar suas atividades citotóxica e fungicida. Os compostos sintetizados apresentam a estrutura geral mostrada a seguir. Para a preparação dos cinamatos, inicialmente utilizou-se o processo de orto-alquilação do ácido 3-metoxibenzoico para a síntese do composto 6- metoxiisonbenzofuran-1(3H)-ona. Esta isobenzofuranona, por sua vez, foi submetida a um processo de desmetilação para produzir o derivado hidroxilado 6-hidroxiisobenzofuran-1(3H)-ona. Knoevenagel, foram preparados os Utilizando ácidos a reação de 4-fluorocinâmico, 4- metoxicinâmico, 3,4,5-trimetoxicinâmico, 4-nitrocinâmico, 4-bromocinâmico e 4-clorocinâmico, todos apresentando estereoquímica E, confirmado pela espectroscopia de RMN de hidrogênio, com relação à dupla ligação. Os ácidos foram obtidos com rendimentos variando entre 71% e 95% e as reações foram realizados empregando tanto aquecimento convencional quanto irradiação de micro-ondas. Os cinamatos contendo o núcleo isobenzofuranona foram preparados via reação de Steglich entre os derivados do âcido cinâmico e a 6-hidroxiisobenzofuran-1(3H)-ona. As reações foram realizadas empregando irradiação de micro-ondas e seis cinamatos inéditos foram obtidos com rendimentos variando de 54% a 76%. Os ensaios de avaliação de citotoxicidade contra a linhagem de célula tumoral promielocítica HL-60 revelaram que os ácidos 4-fluorocinâmico, 3,4,5-trimetoxicinâmico, 4-nitrocinâmico, 4-bromocinâmico e 4-clorocinâmico não foram capazes de inibir a viabilidade celular. Devido à baixa solubilidade em DMSO 0,4%, não foi possível avaliar o efeito citotóxico do (E)-3-(4- metoxifenil) acrilato de 3-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-ila. Com respeito aos demais cinamatos, os compostos acrilato de (E)-3-(3,4,5-trimetoxifenil) acrilato de 3-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-ila e acrilato de (E)-3-(4- nitrofenil) acrilato de 3-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-ila foram capazes de inibir a viabilidade celular da linhagem HL-60 apresentando valores de IC 50 respectivamente iguais a 77,35 mol L -1 e 41,67 mol L -1 . Os demais cinamatos sintetizados não apresentaram atividade significativa contra a linhagem celular investigada. Os derivados do ácido cinâmico e os cinamatos foram também avaliados com relação ao halo de inibição do isolado do fungo Phytophthora palmivora. Os resultados obtidos mostraram porcentagens de inibição do crescimento da espécie fúngica variando entre 1,7% e 28,4%. O composto mais ativo contra a espécie fungica correspondeu ao ácido 4-flurocinâmico.

Cinnamic acid (and its derivatives) and isobenzofuran-1 (3H)- ones (phtalides) are a group of structurally diverse compounds presenting various bioactivites including fungicide and citoxicity. The objectives of the present investigation were to synthetize and evaluate the cytotoxic and fungicide activities of a series of cinnamates presenting the general structure shown below. The synthesis of the cinnamates was initiated by preparation of 6-methoxy isobenzofuran-1-(3H)-one. It was accomplished via ortho alkylation reaction of commercially available 3-methoxybenzoic acid. Then, the demethylation of 6-methoxy isobenzofuran-1-(3H)-one afforded the hidroxylated derivative 6- hydroxy isobenzofuran-1-(3H)-one. By using Knoevenagel condensation, 4- fluorocinnamic acid, 4-methoxycinnamic acid, 3,4,5-methoxycinnamic acid, 4- bromocinnamic acid and 4-chlorocinnamic acid were prepared. The compounds presented E stereochemistry for the double bound as confirmed by hydrogen NMR spectroscopy. The carboxylic acids were carried out using conventional heating as well as microwave irradiation. The preparation of the cinnamates was possible via Steglich reaction between 6-hydroxy isobenzofuran-1-(3H)-one and the prepared cinnamic acid derivatives. The carboxylic acids were obtained with yields ranging from 71% to 95%. The reactions were carried out using convencional heating as well as microwave irradiation and the new esters were obtained wit 54% to 76% yield. The cytotoxic assays conducted with HL-60 cancer cell line revealed that the cinnamic acid derivatives were not capable of inhibiting cell viability. Due to its low solubity in DMSO 0,4%, it was not possible to acess the cytotoxicity (E)-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl Concerning the cinnamates, the 3-(4-methoxyphenyl)acrylate. compounds (E)-3-oxo-1,3- dihydroisobenzofuran-5-yl 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acrylate and (E)-3-oxo- 1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl 3-(4-nitrophenyl)acrylate did inhibit cell viability presenting IC 50 values equal to 77,35 μmol L -1 and 41,67 μmol L -1 repectivaly. The antifungal activity was evaluated against Phytophtora palmivora by halo inhibition assay. The inhibition halo sizes were obtained using radial diffusion and dilution tests. It was found percentages of inhibition ranging from 1,7% to 28,4%. The most pronounced fungicide activity was associated with 4- fluorocinnamic acid.