Síntese e avaliação da atividade fungicida de compostos aromáticos análogos ao avenaciolídeo

Abstract

Os produtos naturais têm sido importantes fontes para novos agroquímicos. Dessa forma, sintetizaram-se novos compostos análogos ao avenaciolídeo, um produto natural com atividade fungicida, presente em culturas de Aspergillus avenaceus. Dentre estes compostos, foram sintetizados nove análogos ao avenaciolídeo, todos a partir da diacetona-D-glicose, dos quais três são lactóis e seis são bis-γ-lactonas, três delas contendo uma dupla ligação exocíclica, sendo os lactóis precursores sintéticos das bis-lactonas. Os compostos metilênicos foram obtidos pela metilenação descarboxilativa na posição 3 das bis-γ-lactonas, realizada em duas etapas, com o isolamento dos ácidos di- lactônicos intermediários. A atividade fungicida dos análogos obtidos foi avaliada em testes preliminares, a fim de se determinar a importância das duas carbonilas nas bis-lactonas e, ainda, da dupla ligação exocíclica na posição 3 das bis-γ-lactonas, identificando-se possíveis sítios ativos nas moléculas. Foram empregados como fungos-testes o Colletotrichum gossypii j. sp. gloeosporioides, isolado de tecidos de algodão, e o Fusarium oxysporum, isolado de frutos de café. Os ensaios foram realizados usando-se soluções de esporos dos fungos Fusarium e Colletotrichum em concentrações conhecidas, e todas as substâncias foram testadas na dose de 500 μg. A toxicidade foi avaliada considerando-se o halo de inibição do crescimento fúngico, em comparação ao de um fungicida- padrão (Benomyl). Os compostos testados apresentaram atividades diferenciadas nos dois gêneros de fungos. Os resultados mais significativos para Colletotrichum foram obtidos para os compostos 4-feniletilperidrofuro[3,4- b]furan-2,6-diona [Xa], 4-(4-bromofeniletil)peridrofuro[3,4-b]furan-2,6-diona [Xc], 3-metileno-4-feniletilperidrofuro[3,4-b]furan-2,6-diona [XIIa] e 4-(4- bromofeniletil)-3-metilenoperidrofuro[3,4-b]furan-2,6-diona [XIIc], com percentagens de inibição iguais a 40%, 32%, 55% e 44%, respectivamente, após 24 horas de incubação, e a 40%, 12%, 47% e 41%, após 48 horas. Dentre os compostos testados contra o Fusarium, destacaram-se as bis-lactonas 4-(4- bromofeniletil)peridrofuro[3,4-b]furan-2,6-diona feniletilperidrofuro[3,4-b]furan-2,6-diona [XIIa] [Xc], e 3-metileno-4- 4-(4-bromofeniletil)-3- metilenoperidrofuro[3,4-b]furan-2,6-diona [XIIc], com inibições relativas de 54%, 78% e 38%, respectivamente, após 24 horas de incubação, havendo ligeira diminuição de atividade após 48 horas de incubação (50%, 72% e 35%, respectivamente). Os lactóis não apresentaram inibição significativa, apontando para a importância da estrutura bis-γ-lactônica na atividade avaliada. A presença da dupla ligação exocíclica aumenta a atividade das bis-lactonas.

The natural products have been important sources of new agrochemicals. Avenaciolide is a natural product isolated from Aspergillus avenaceus, possessing a strong antifungic activity. Nine new analogs of this natural metabolite were prepared from diacetone-D-glucose: six bis-γ-lactones, three of them presenting an exocyclic double bond, and the three synthetic precursors bicyclic lactols. The exocyclic doble bond was added to the bis-lactone skeleton by a decarboxylative methylenation in two steps, via a carboxylic acid intermediate. In order to determine the importance of the two lactone carbonyls and of the exocyclic double bond, preliminary biological tests were performed. The novel analogs were applied at the dose of 500 μg on to sterile paper discs placed at the center of Petry dishes containing Fusarium or Colletotrichum spores. The toxicity was evaluated by the measurement of the inhibition hale relatively to a standard fungicide. Against Colletotrichum, the most significant results were obtained for 4-phenethylperhydrofuro[3,4-b]furan-2,6-dione [Xa], 4- (4-bromophenethyl-[3,4-b]furan-2,6-dione [Xc], 3-methylene-4- phenethylperhydrofuro[3,4-b]-furan-2,6-dione [XIIa] and 4-(4-bromophenethyl)- 3-methyleneperhydro-furo[3,4-b]furan-2,6-dione [XIIc], with inhibitions of 40%, 32%, 55%, and 44%, respectively, after 24 h of incubation and of 40%, 12%, 47%, and 41% after 48 h. Among the analogs tested against Fusarium, the most active were the bis-lactones 4-(4-bromophenethyl)perhydrofuro[3,4-b]furan-2,6- dione [Xc], 3-methylene-4-phenethylperhydrofuro[3,4-b]furan-2,6-dione [XIIa] and 4-(4-bromophenethyl)-3-methyleneperhydrofuro[3,4-b]furan-2,6-dione [XIIc], with relative inhibitions of 54%, 78%, and 38%, respectively, after 24 h of incubation, the activity declining after 48 hours to 50%, 72%, and 35%, respectively. The lactols showed no significant activity, indicating that the bis-γ- lactone structure is necessary to the evaluated activities and the presence of the exocyclic double bond seems to strongly increase the activity.