Síntese e avaliação das atividades fitotóxica e antiproliferativa de isobenzofuran-1(3H)-onas C-3 funcionalizadas

Abstract

O presente trabalho teve por meta a síntese e a avaliação da atividade fitotóxica de uma série de isobenzofuran-1(3H)-onas (fitalidas) tendo como estrutura-modelo o metabólito secundário conhecido como ácido crifonéctrico. A rota sintética escolhida para a síntese das fitalidas envolveu reações de condensação, de aromatização e processos de acetilação. Os compostos sintetizados foram completamente caracterizados, utilizando-se a espectroscopia no IV, de RMN de 1H e de 13C (1D), técnicas bidimensionaisHMBC, HSQC, além da espectrometria de massas. A 3-(2-hidroxi-4,4- dimetil-6-oxocicloex-1-nil)isobenzofuran-1(3H)-ona teve sua estrutura cristalina investigada por difração de raios- . As isobenzofuran-1(3H)-onas foram avaliadas in vitro no tocante à habilidade em interferirem ou não no transporte de elétrons, dirigido pela luz, da água para o oxidante não biológico ferricianeto de potássio. Os resultados obtidos mostraram que, dentre 12ompostos submetidos à avaliação da atividade biológica, quatro foram completamente inativos. Quatro outros análogos reduziram a taxa de transporte de elétrons dirigido pela luz, na concentração de 200 μmol L-1. Os outros quatro compostos foram capazes de significativamente aumentar a taxa de transporte de elétrons. No tocante aos efeitos inibitórios, a fitalida 2- (3-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-1-il)1H-indano-1,3(2H)-diona foi aquela que apresentou o melhor resultado sendo capaz de inibir a taxa de transporte de elétrons em 56%. O aumento da taxa de transporte de elétrons observado para quatro das isobenzofuranonas avaliadas foi relacionado ao efeito desacoplador desses compostos. Além disso, foi realizada uma avaliação in vivo do efeito fitotóxico dos compostos sintetizados sobre o crescimento radicular e da parte aérea de plântulas de pepino (Cucumis sativus) e sorgo (Sorghum bicolor). A substância 3-(2,6-diidroxi-4- isopropilfenil)isobenzofuran-1(3H)-ona proporcionou uma inibição superior a 70% do crescimento do caule do sorgo, na concentração de 1 mmol L-1, resultado que foi comparável aos 75% de inibição obtido com o herbicida comercial (glifosato), usado como controle, para essa mesma cultura. Considerando-se a existência de exemplos descritos na literatura de isobenzofuran-1(3H)-onas C-3 funcionalizadas que apresentam efeitos citotóxicos contra diferentes linhagens de células tumorais, realizou-se uma avaliação das atividades antiproliferativas das fitalidas contra as linhagens de células tumorais K562 (leucemia mielóide) e U937 (linfoma). Duas das isobenzofuranonas sintetizadas apresentaram valores de IC50 de suas atividades antiproliferativas, contra a linhagem K562, inferiores ao do fármaco comercial etoposídeo (VP-16). As favoráveis propriedades físicoquímicas e farmacocinéticas determinadas in silico para as isobenzofuranonas investigadas nesse trabalho apontam para a possibilidade de utilização desses compostos como protótipos que podem ser explorados na busca por novos agentes quimioterápicos.

The present investigation aimed to synthesize a series of isobenzofuran-1(3H)-ones (phtalides) structurally similar to the secondary metabolite cryphonectric acid. The substances were prepared via condensation, aromatization and acetylation reactions. The identity of the synthesized compounds were confirmed based on IR, 1H and 13C NMR (1D), HMBC and HSQC 2D experiments and MS analyses. The structure of 3-(2- hydroxy-4,4- imethyl-6-oxo-cyclohexen-1-yl)isobenzofuran-1(3H)-one was also investigated by X-ray analysis. The isobenzofuran-1(3H)-ones was evaluated in vitro as the ability to interfere with light-driven reduction of ferricyanide by isolated spinach chloroplasts. Among the twelve evaluated compounds, four were completely inactive in interfering with photosynthetic electron. Other four phtalides were found to inhibit the basal rate. In this case, the most active derivative 2-(3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)-1Hindene- 1,3(2H)-dione inhibited the basal electron transport by 56%. The other derivatives acted as uncouplers. The phtalides were also evaluated in vivo as the ability to interfere with the radical growth of cucumber (Cucumis sativus) and sorghum (Sorghum bicolor). 3-(2,6- ihydroxy-4- isopropylphenyl)-isobenzofuran-1(3H)-one caused more than 70% inhibition of Sorghum bicolor shoot elongation. This effect was comparable to the 75% inhibition caused by commercial herbicide glyphosate on the same species. Considering the existence of examples described in the literature isobenzofuran-1(3H)-ones C-3 functionalized showing cytotoxic effects against different tumor cell lines, the antiproliferative activity of the twelve isobenzofuranones were evaluated against the cell lines U937 (lymphoma) and K562 (myeloid leukemia). Two isobenzofuranones were more effective in inhibitting proliferation of K562 cells and presented IC50 lower than etoposide (VP-16) used as positve control in the experiments. The in silico favorable drug-like parameters predicted suggest that the isobenzofuranones prepared in this work possess good physicochemical properties that qualify them as promising candidates for future studies.