Propagação de danos em um modelo de regulação gênica em redes livres de escalas

Abstract

A compreensão de todos os elementos funcionais que controlam a expressão gênica é um desafio da biologia molecular moderna. Vários avanços no entendimento do funcionamento das redes de genes foram feitos com a descrição desse sistema complexo por meio de modelos de redes. A caracterização dessas redes permite conhecer como tais sistemas são organizados e permite construir modelos quantitativos para a dinâmica de interação que envolve um grande número de genes e uma elevada complexidade. O ponto central do nosso trabalho é a análise da estabilidade frente a mutações de uma rede de interação gênica descrita por um modelo de autômatos celulares proposto por Sales- Martins-Stariolo em redes livres de escalas. Redes livres de escalas são caracterizadas por distribuições de graus de conectividades dos sítios (genes) descritas por leis de potencia. A dinâmica deste modelo apresentou um comportamento caracterizado por duas fases distintas: congelada e caótica. O número de tipos celulares diferentes (atratores) parece crescer exponencialmente com o número N de genes na rede na fase caótica e linearmente na fase congelada. Na região congelada a maiorias está no estado ativo ou inativo, os períodos dos atratores são pequenos, todos com praticamente o mesmo valor, crescendo linearmente com N e a rede é estável a mutações. Na região caótica temos atratores com períodos que crescem mais rapidamente, ainda de forma linear, e mesmo um pequeno dano ou mutação introduzido na rede se propaga para uma fração finita de sítios. O sistema, é, portanto, extremamente sensível às condições iniciais e instável. As fronteiras entre as fases congeladas e caóticas no espaço de parâmetro do modelo de Sales-Martins-Stariolo para regulação gênica em redes livres de escalas foram determinadas usando simulações computacionais.

The understanding of all functional elements that control genetic expression is a challenge of modern molecular biology. Several advances towards this goal have been made by descibing this complex system through network models. The estrutural characterization of gene networks leads to fundamental insights about the systems organization and provides the bases to build quantitative models for the dynamics of the interactions, involving a great number of genes. The central aim of our work was analysis the stability to mutations of a cellular automata model for gene regulation proposed by Sales-Martins-Stariolo in scale-free networks. We find that the dynamics of this model exhibits a behavior characterized by two distinct phases: frozen and chaotic. The number of differentiated cell types (attractors) increase exponentially in the chaotic phase and in the frozen phase scales linearly with the number N of genes in the network. The majority of genes in the frozen region are fixed in an active or inactive state. The periods of the attractors are small, all of them having practically the same length. This average period scales linearly with N and the networks is stable to mutations. In contrast, in the chaotic region even a minimal damage or mutation introduced in the network spreads throughout a finite fraction of nodes and periods of the attractors grow faster, but again in a linear way. Therefore, the system is extremely sensitive to the initial conditions. The edge between the frozen and chaotic phases in the parameter space of the Sales-Martins-Stariolo model for gene regulation in scale-free networks was determined by computer simulation.